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npj Antimicrobiens et Résistance volume 1, Numéro d'article : 4 (2023) Citer cet article

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La syphilis, causée par le spirochète Treponema pallidum subsp. pallidum (appelé ci-après T. pallidum), réapparaît comme une infection sexuellement transmissible à l'échelle mondiale. Une dose intramusculaire unique de benzathine pénicilline G est l’option privilégiée pour le traitement de la syphilis. Les préoccupations liées à la pénurie d’approvisionnement et le potentiel de résistance acquise aux antibiotiques renforcent la nécessité d’élargir le répertoire de traitements contre la syphilis. Nous avons estimé que d'autres β-lactamines pourraient être tout aussi efficaces, voire plus, pour cibler l'agent pathogène, Treponema pallidum, mais n'ont pas encore été découvertes en raison de l'absence d'un système de culture in vitro continue. Les progrès techniques récents en matière de propagation in vitro de T. pallidum nous ont permis de réaliser un criblage à haut débit de près de 100 β-lactamines. À l’aide de plusieurs approches moléculaires et cellulaires que nous avons développées ou adaptées, nous avons identifié et confirmé l’efficacité de plusieurs β-lactamines similaires ou supérieures à la norme actuelle, la benzathine pénicilline G. Ces options sont soit actuellement utilisées pour traiter les infections bactériennes, soit synthétiques. dérivés de composés naturels. Nos études ont non seulement identifié des thérapies potentielles supplémentaires dans la résolution de la syphilis, mais fournissent également des techniques pour étudier la biologie complexe de T. pallidum, un spirochète qui nuit à la santé humaine depuis des siècles.

La syphilis est une infection sexuellement transmissible de plus en plus répandue dans le monde entier qui constitue une menace majeure pour la santé humaine. Malgré une initiative active de l'Organisation mondiale de la santé pour réduire les cas, plus de 7 millions de nouveaux cas ont été signalés en 2020 dans le monde, soit une augmentation de 12,7 % sur 4 ans1,2,3,4. Sur la même période, les États-Unis ont connu une augmentation des cas de 52 %. La syphilis congénitale – résultant de la transmission gestationnelle de la mère à l'enfant – a été multipliée par 2,9 entre 2015 et 20195. Alors que les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et les professionnelles du sexe ont des incidences annuelles élevées de 7,5 % et 14 %, respectivement1,2, l'infection le taux dans les populations hétérosexuelles augmente également. Toutes les données et tendances suggèrent que la syphilis continuera d’être un problème mondial, tout comme elle l’a été pendant la majeure partie des cinq derniers siècles.

Les symptômes cliniques de la syphilis varient considérablement en termes de type et de gravité, ce qui lui vaut le surnom de « grand imitateur »6. Les symptômes apparaissent généralement dans les trois semaines avec l’apparition de la lésion chancre caractéristique au site d’inoculation7,8. Si ce stade primaire n’est pas traité rapidement et correctement, les stades secondaire et tertiaire peuvent suivre, entraînant une infection multisystémique. Les stades ultérieurs de la maladie provoquent des dommages irréversibles à plusieurs organes et peuvent être mortels9,10,11. La syphilis congénitale peut survenir à tout moment de la grossesse et constitue la deuxième cause de mortinatalité évitable aux États-Unis12.

Malgré l’importance historique de la syphilis, on sait peu de choses sur l’agent pathogène, Treponema pallidum. Notre compréhension de T. pallidum, et par extension de la syphilis, a été entravée par l'absence d'un système de culture in vitro fidèle et prolongé. Au début des années 1980, une propagation de T. pallidum a été signalée, mais les repiquages ​​n'ont pas pu être maintenus13. Un moment décisif s’est produit lorsque la croissance in vitro à long terme a été réalisée et que la stratégie de culture n’a eu aucun impact sur la viabilité cellulaire ni sur l’infectiosité14,15,16. Cette percée a ouvert de nombreuses nouvelles voies de recherche, depuis les outils génétiques jusqu'aux nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles17,18,19,20,21.

La principale option de traitement pour la syphilis précoce est une dose intramusculaire unique de β-lactamine benzathine pénicilline G (également connue sous le nom de benzathine pénicilline)22,23,24, ce qui pourrait poser plusieurs problèmes. On estime qu’environ 1 à 10 % de la population humaine est allergique à la pénicilline25,26. Ces réactions allergiques peuvent varier en termes de gravité et de degré de réactivité croisée avec d'autres β-lactamines. Dans ces cas-là, les patients reçoivent souvent des micro-doses de pénicilline jusqu’à ce que l’allergie soit surmontée27,28. Les pénuries d’approvisionnement ont eu un impact sur la disponibilité de la pénicilline depuis le milieu des années 2010, conduisant à l’utilisation d’antibiotiques dont l’efficacité est inconnue29,30. Cette pratique peu judicieuse peut conduire à une clairance bactérienne incomplète ou même à une résistance acquise aux antibiotiques, comme ce fut le cas avec l’azithromycine et l’érythromycine31,32,33. Enfin, même si T. pallidum est resté sensible, il est imprudent de supposer que la résistance aux antibiotiques à la pénicilline est impossible31. La doxycycline est le seul autre traitement alternatif recommandé, mais elle (1) nécessite plusieurs doses sur 2 à 4 semaines ; (2) n’est pas efficace contre les stades ultérieurs de la maladie et (3) ne peut pas être prescrit aux personnes enceintes22.